Продолжение о том, как искать комбинированную терапию старения
А именно, они рассматривают, как более достоверно влияющие на какой-то холлмарк – и менно те вещества, которые влияют на наиболее достоверно связанные со старением гены (наиболее достоверно – по нашей классификации).
4.3. И, наконец, они присваивают показателю pAGE знак плюс или минус – в зависимости от того, в каком именно направлении он влияет на тот или иной холлмарк – то есть, поддерживает возрастной тренд или противостоит возрастному тренду. Тут они сам, кстати, подчёркивают некоторое несовершенство этого подхода – ведь по факту возрастные изменения иногда носят компенсаторный, геропротекторный характер, это хорошо подтверждено. Но в целом, тем не менее, эта метрика должна быть адекватной. И они подтвердили это дальше, когда они стали проверять, как хорошо эта метрика предсказывает геропротекторы.
5) Так вот. Они стали проверять как хорошо метрика pAGEпредсказывает геропротекторы. Они, прежде всего, взяли результаты программы тестирования веществ interventiontesting program (ITP). Они взяли в анализ вещества, которые в рамках этой программы продлевали жизнь мышам, и вещества, которые не продлевали. И они получили два результата. 1) Во-первых, среди успешных веществ (точнее, среди тех из них, для которых можно было померить pAGE, это не всегда можно сделать, потому что не для всех веществ есть достаточно данных по влиянию на гены) – у всех (8 из 8) было положительное влияние (статистически значимое или почти значимое) хотя бы на один холлмаркстарения. А среди неуспешных веществ оно было только примерно у половины (3 из 7). 2) Во-вторых, они для всех этих веществ посмотрели отношение числа положительных влияний к числу негативных влияний. То есть, на какое число холлмарков данное вещество положительно влияет / на какое число холлмарков данное вещество негативно влияет.
И для успешных веществ это значение было (⟨pAGE+⟩/⟨pAGE−⟩ = 1.24), а для неуспешных оно было (⟨pAGE+⟩/⟨pAGE−⟩ = 0.52). Таким образом, успешные кандидаты из intervention testing program (ITP) показывают заметно лучшие показатели pAGE, чем неуспешные.
6) Они посмотрели на вещества, которые были включены в прошлые или текущие клинические исследования связанные со старением. И из 9 веществ, для которых можно было оценить pAGE – у 8 было положительное влияние хотя бы на один холлмарк старения.
7) Наконец, они взяли какую-то свежую работу, где на мышах независимо тестировали различные геропротекторы.
Они подчеркивают, а) что выбор веществ в этом исследовании был по независимым от их работы критериям и б) что результаты этой работы были опубликованы уже после того, как они завершили свою работу по предсказанию геропротекторного потенциала веществ.
Среди успешных кандидатов у всех, для кого можно было оценить pAGE – он был положительным хотя бы для одного холлмарка (5 из 5). Среди неуспешных кандидатов – 2 из 3.
8) Какой бы я сделал общий вывод из пунктов 5), 6) и 7). С одной стороны, очевидно, что метрика pAGE совершенно релевантна старению – и может что-то с некоторой достоверностью предсказывать. С другой стороны, очевидно и то, что она пока предсказывает далеко не идеально. И вот это в совокупности – самое важное обоснование для дальнейшего развития нашей базы данных.
Нам нужно 1) в неё внести как можно больше данных и 2) сделать как можно более точными и развитыми наши критерии оценки силы и достоверности влияния гена на старение.
Наша задача – как можно больше повысить эффективность предсказания потенциала геропротекторов на основе нашей базы.
9) Наконец, они применили метрику pAGE ко всему пулу непротестированных ещё на мышах веществ, для которых её можно было посчитать (60), и среди них нашли 21 вещество, которые положительно влияли хотя бы на один холлмарк. И, судя по предыдущим пунктам – многие из этих 21 могут оказаться реальными геропротекторами. Хотя и почти точно можно сказать – что не все.